El cáncer, el envejecimiento y la COVID-19 grave se han relacionado con el daño causado por la inflamación. Ahora los científicos están cambiando su enfoque para encontrar nuevos medicamentos que puedan revolucionar los tratamientos.
¿Por qué es peligrosa la inflamación?
La inflamación evolucionó para cumplir una función importante: se deshace de cosas que no pertenecen a nuestro cuerpo, incluidos invasores extraños como bacterias y virus, células tumorales e irritantes como astillas.
A principios de la década de 2000, los investigadores comenzaron a reconocer el papel de la inflamación en condiciones tan variadas como el Alzheimer, el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardíacas. Ahora, reformulan la inflamación como la explicación unificadora de una gran variedad de dolencias, incluidas las que desarrollamos a medida que envejecemos. Incluso el envejecimiento en sí mismo y sus patologías asociadas son impulsados por una inflamación persistente.
Cuando la inflamación se vuelve crónica, las armas químicas desplegadas por las células inmunitarias de primera línea a menudo dañan el tejido sano y nuestros cuerpos se convierten en daños colaterales. El precio exigido incluye articulaciones desgastadas, neuronas dañadas, riñones con cicatrices y más. Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus, caracterizadas por dolor y empeoramiento de la discapacidad, se han asociado durante mucho tiempo con una inflamación persistente.
En casos extremos, como las tormentas de citoquinas asociadas con la sepsis o la COVID-19 grave, la inflamación puede destruir y desactivar múltiples órganos, lo que lleva a una falla catastrófica del sistema y a la muerte.
Manipulación de macrófagos
Los científicos especulan que una de las formas en que funcionan las lipoxinas y otras moléculas favorables a la resolución es mediante la interacción con las células inmunitarias llamadas macrófagos.
Debido a que son tan abundantes durante la inflamación, tradicionalmente se ha considerado que los macrófagos son células proinflamatorias, dice Gerhard Krönke, inmunólogo y reumatólogo de la Universidad de Erlangen-Nürnberg. "Pero un cambio de paradigma en la última década sugiere que los macrófagos son jugadores fundamentales en la resolución de la inflamación".
Inicialmente, cuando el peligro que representan los invasores está en su apogeo, los macrófagos atraídos al área son inflamatorios: secretan citocinas proinflamatorias y aumentan la producción de agentes antimicrobianos. Pero este equilibrio cambia a medida que cambia la marea de la confrontación. Después de que disminuye la cantidad de virus, los desechos que quedan (restos virales, células inmunitarias muertas y otros desechos) deben recolectarse y eliminarse antes de que provoquen otro ciclo de inflamación. Ahí es cuando los macrófagos cambian de marcha.
Eliminación de restos celulares
Ahora se está construyendo un consenso de que muchas de las enfermedades atribuidas a la inflamación, tanto crónicas como agudas, pueden atribuirse a una falla en la resolución. A menudo, eso se traduce en una falla para eliminar las células muertas.
A medida que envejecemos, el cuerpo pierde una proteína que reconoce las células moribundas; esto bloquea la capacidad de los macrófagos para encontrar y comer desechos. Encerrados en un estado proinflamatorio, estos macrófagos continúan produciendo moléculas que amplifican la respuesta inflamatoria desde el principio.
Quizás el COVID-19 ha sido más severo en las poblaciones de mayor edad “porque con la edad han perdido algunas de las vías favorables a la resolución”, sugiere Luke O’Neill, inmunólogo del Trinity College Dublin. Él señala que COVID-19 también ha sido problemático para las personas con diferencias genéticas que afectan la función inmunológica, lo que resulta en respuestas inflamatorias hiperactivas o pro-resolución poco activas. Su grupo y otros han demostrado que los macrófagos preparados para la acción inflamatoria juegan un papel importante en los casos críticos de COVID-19, y actualmente están probando estrategias de resolución para combatir este efecto.
El curso del cáncer también se ve afectado cuando la inflamación no se resuelve. La sopa de toxinas, factores de crecimiento y otros subproductos inflamatorios que acompañan a la inflamación estimula el crecimiento y la propagación del cáncer. Muchos tratamientos convencionales terminan exacerbando el problema, según Dipak Panigrahy, profesor asistente de patología en el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston.
Hace una década, Panigrahy estaba desconcertado por este enigma cuando conoció a Serhan en una conferencia sobre lípidos en Cancún, México. “Acababa de presentar mi investigación sobre la muerte celular en el cáncer y cómo no hay forma de eliminar los desechos resultantes cuando escuché a Serhan hablar sobre cómo descubrió estos lípidos que eliminaban los desechos”, dice. Los dos investigadores con sede en Boston han compartido una estrecha colaboración desde entonces.
COVID largo e inflamación
Aunque queda mucho trabajo para descifrar sus secretos, "el COVID prolongado probablemente sea el resultado de una falla catastrófica de la respuesta y resolución inmunitarias apropiadas", sugiere Gilroy.
Los medicamentos para modificar el proceso inflamatorio natural también serían una herramienta poderosa en nuestro arsenal para el COVID prolongado. Incluso ahora la caza está en marcha. O'Neill y sus colegas, por ejemplo, están probando moléculas en ensayos clínicos que empujan a los macrófagos a ser favorables a la resolución. Los SPM se están probando ampliamente en modelos animales de enfermedades como el cáncer y la sepsis, y de manera más modesta en ensayos con pacientes pequeños que estudian el eccema y la enfermedad periodontal.
Pero Gilroy advierte que la respuesta puede ser más matizada que antiinflamatoria versus pro-resolución, y que es posible que se necesiten medicamentos dirigidos a ambos enfoques.
“Es como conducir un coche a toda velocidad”, dice. “Para parar, quitas el pie del acelerador, lo que sería como amortiguar el inicio de la inflamación. Y luego aplicas los frenos, o en otras palabras, promueves su resolución”.
Con información de National Geographic
